BSB17 – La Variabilità Biologica dai principi alla pratica

Callum G. Fraser, PhD

PREFAZIONE

Questo libro fornisce una guida semplice ma completa su come:

• produrre dati numerici relativamente alle componenti della variabilità biologica intra-individuale ed inter- individuale;
• individuare i dati disponibili in letteratura o reperibili in altre fonti;
• utilizzare le informazioni ottenute nella pratica quotidiana del laboratorio clinico.

L'interesse per le strategie volte a stabilire le specifiche di qualità e a generare i valori di riferimento basati sulla popolazione ed individuo-specifici è andato progressivamente aumentando.
Oggi le informazioni di rilievo in questo ambito non sono facilmente disponibili in un unico testo, ma sono disperse in molte fonti; si è perciò ritenuto utile realizzare questo libro per mettere assieme le conoscenze in questo settore strategico per la qualità nel laboratorio clinico.
La lettura di questo libro è consigliata a tutti coloro che si occupano di qualità nella medicina di laboratorio e che, auspichiamo, dovrebbero essere rappresentati da tutti coloro che lavorano in un laboratorio in cui si processano campioni biologici e, in modo particolare:

• professionisti di laboratorio che si occupano di amministrazione e gestione della qualità;
• studenti che frequentano corsi universitari e post-laurea nella medicina di laboratorio;
• i tirocinanti che si stanno preparando per sostenere esami di abilitazione o di specializzazione.

Spero che gran parte degli argomenti contenuti nel libro possano risultare di interesse per quanti richiedono esami di laboratorio ed interpretano risultati numerici e che questi contenuti possano essere utilizzati per formare gli studenti di medicina, relativamente ad argomenti affrontati solo raramente nel corso di laurea.
Sotto certi aspetti questo libro rappresenta un aggiornamento del mio precedente breve volume Interpretation of Clinical Chemistry Laboratory Data (Blackwell Scientific Publications Ltd, Oxford 1986).
Comunque, contenuto e organizzazione del volume sono completamente rivisti.
L'impulso a scrivere questo libro è scaturito da un incontro avvenuto all'inizio del 2000 con Zoe Brooks, presidente del QIK Quality Is Key, Ltd., di Worthington, Ontario, Canada. Zoe mi fece visita a Dundee per vedere come utilizzavamo nella pratica di tutti i giorni i modelli ed i dati che avevamo prodotto e descritto negli ultimi venti anni. Anche se avevo resistito a tutti i precedenti tentativi di aggiornare il mio libro, Zoe riuscì a trasferirmi l'entusiasmo sufficiente a mettere per iscritto le mie attuali opinioni su come trasferire la variabilità biologica dai principi alla pratica. Questo libro è il risultato di una nostra stretta collaborazione. Io ho scritto la prima bozza del testo, Zoe ha letto l'intero lavoro ed ha aggiunto molte idee alla versione finale. Janette Devereaux ha disegnato tutti i diagrammi ed ha realizzato i brevi commenti sulle figure, che ritengo molto esplicative. La AACC Press ha rielaborato i miei scritti in un formato più conciso e leggibile. Io, naturalmente, sono il responsabile di tutti gli errori e le omissioni.

Callum G. Fraser, Febbraio 2001

INTRODUZIONE ALL'EDIZIONE ITALIANA

In uno scenario che privilegia i dibattiti sul consolidamento dei laboratori clinici, sulla diffusione delle analisi decentrate e sull'efficienza gestionale, la lettura del libro di Callum G. Fraser su "Variabilità biologica: dai principi alla pratica", rappresenta un momento di riflessione e meditazione su quali siano i compiti del laboratorio clinico e dei professionisti che vi operano. Callum è per me non solo un caro amico, ma uno dei miei mentori. A Lui devo molti insegnamenti, ricevuti sia nelle numerose occasioni in cui l'ho avuto come ospite in Italia per tenere relazioni a Congressi scientifici, sia in Inghilterra ed in altri posti del mondo. A Lui devo lo stimolo ad intraprendere la strada dell'accreditamento con il Clinical Pathology Accreditation (CPA-UK) e a Lui devo l'emozione di una visita, inattesa e segno di squisita cortesia, subito prima della Conferenza del CPA, a Londra, in cui ero stato invitato a parlare. A Lui devo molti momenti di convivialità, lo scambio di idee, la revisione di lavori ed ora l'opportunità di una versione italiana di questo Suo bellissimo libro.
Callum Fraser, da buon scozzese un po' ruvido ma assolutamente illuminato, sintetizza in modo magnifico, stringente ed esplicativo il concetto di qualità nel laboratorio clinico, che appare come "stabilire condizioni tali per cui la qualità di tutti gli esami eseguiti assistano ed aiutino realmente i clinici a praticare una buona medicina" (Introduzione al Capitolo 2).
Da quest'assunto fondamentale è partita la ricerca che ha portato Callum G. Fraser a giocare un ruolo centrale nella definizione delle specifiche di qualità e nella creazione del corpo dottrinale, comunemente conosciuto con il nome di "variabilità biologica". La definizione delle specifiche di qualità, quale risulta anche dalla lettura di questo libro, è elemento centrale nella pratica della medicina di laboratorio. Senza qualità analitica, senza la creazione della qualità analitica, senza il controllo ed il miglioramento della qualità analitica, gli altri aspetti, pre-, intra- e post-analitici non avrebbero ragione di essere. La centralità del momento analitico determina, a sua volta, l'importanza di definire ed implementare le specifiche di qualità per ogni esame di laboratorio sulla base delle necessità cliniche. Quindi, l'elemento essenziale che va definito in sede prioritaria, è la comprensione dell'obiettivo o degli obiettivi clinici ai quali l'esame deve rispondere. E non a caso, nel documento di consenso sulla gerarchia dei modelli per la definizione delle specifiche di qualità, appaiono al primo posto quelle stabilite sulle basi dell'effetto delle prestazioni analitiche sulla decisione clinica in situazioni specifiche e, subito dopo, in situazioni generali. Fra queste ultime, il modello basato sulla variabilità biologica, assume particolare rilievo anche perché è un modello collaudato, applicabile ad almeno 300 diversi esami di laboratorio, assolutamente utile per definire gli obiettivi di prestazione e l'errore totale tollerabile, per aiutare nell'interpretazione sia del dato singolo che in caso di prelievi seriati, e per legare la ricerca del miglioramento analitico a quella dell'applicazione clinica.
Lo studio della variabilità biologica e delle sue componenti, l'individuazione di specifiche di qualità basate sulla variabilità biologica stessa, la rivisitazione dei concetti di "intervallo di riferimento per il normale" e dell'utilità dei valori di riferimento nella pratica clinica, sono elementi fondamentali nella preparazione dello specialista di laboratorio e nel suo aggiornamento continuo.
Il libro di Fraser è, pertanto, una lettura consigliabile e consigliata a chiunque voglia migliorare l'interpretazione e l'utilizzo degli esami di laboratorio, a chiunque voglia migliorare la qualità analitica e complessiva dei servizi di laboratorio clinico, ed a chiunque voglia comunque lavorare per una medicina sempre migliore.
Quest'edizione italiana segna anche l'inizio di una collaborazione fra la Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica (SIBioC) e l'American Association of Clinical Chemistry (AACC), per dare un aggiornamento qualificato ai professionisti del laboratorio clinico italiano che proseguirà con altre traduzioni di libri di grande interesse.
Un doveroso ringraziamento ed un plauso a chi ha curato la traduzione del libro di Callum Fraser in modo esemplare, e cioè Romolo Dorizzi, Elisa Esposito ed Italo Menozzi che hanno svolto un ottimo lavoro nel rendere non solo fedele al testo originale, ma anche chiara e comprensibile, la versione italiana.
Mario Plebani

INTRODUZIONE

Molti analiti di interesse clinico possono modificarsi, nel corso della vita di ogni individuo, semplicemente a causa di fattori biologici naturali implicati nei processi di invecchiamento. Queste modificazioni si possono verificare rapidamente in momenti critici del ciclo biologico, come nel periodo neonatale, nell'infanzia, nella pubertà, nella menopausa e nella vecchiaia.
Alcuni analiti sono, inoltre, caratterizzati da ritmi biologici o "cicli" prevedibili, che possono essere quotidiani, mensili o stagionali. Conoscere tali cicli è indispensabile per curare correttamente il paziente.
Ad esempio, un campione biologico deve essere raccolto nel momento del ciclo più appropriato ai fini clinici per i quali si deve utilizzare il risultato dell'esame. Poiché la procedura per la produzione di buoni valori di riferimento è molto complessa e richiede molto tempo, è importante ottenerli in modo corretto, soprattutto per quei livelli importanti per la decisione clinica. Inoltre, assenza di un ritmo o di un ciclo atteso può fornire indizi importanti sulla presenza di una malattia e rappresenta il test funzionale dinamico più semplice.
La maggior parte degli analiti non sono comunque caratterizzati da ritmi ciclici rilevanti. La variabilità, infatti, può essere descritta come una oscillazione casuale intorno ad un punto omeostatico. Questo fenomeno può essere rilevato facilmente nella pratica. Se raccogliamo una serie di campioni provenienti dallo stesso paziente per un dato esame, i risultati non sono tutti identici. La variabilità dei risultati di un esame in ciascun individuo è dovuta a tre fattori:
- influenze pre-analitiche - relative alla preparazione del paziente per il prelievo, come la postura, e fattori relativi alla raccolta del campione, come il tempo di applicazione del laccio;
- errore casuale analitico (precisione) - e possibilmente errore sistematico (per esempio, variazioni nel bias dovute alla calibrazione);
- variabilità biologica intrinseca intorno al punto di equilibrio omeostatico (denominata variabilità biologica intra- individuale o all'interno dell'individuo).

Se eseguiamo lo stesso esame in molti soggetti, ci accorgiamo che la media dei risultati ottenuti in ogni soggetto non sarà rappresentata esattamente dallo stesso numero. Il punto di equilibrio omeostatico individuale è variabile.
Questa differenza è chiamata variabilità biologica inter- individuale o fra individui.
Per determinare in termini numerici l'entità della variabilità biologica intra- e inter- individuale possiamo eseguire la seguente e semplice procedura:
1) reclutare un piccolo gruppo di volontari apparentemente sani (o pazienti che non presentino patologie che possano interferire sull'analita in esame);
2) prelevare una serie di campioni da ciascun individuo ad intervalli regolari, operando in modo da minimizzare la variazione pre- analitica;
3) conservare i campioni da analizzare;
4) effettuare l'analisi in duplicato per minimizzare la cause analitiche di variabilità;
5) eliminare i risultati aberranti, cioè quei numeri che sono differenti dalla massa dei dati;
6) determinare la variabilità analitica e le componenti di variabilità biologica intra- e inter- individuale utilizzando una semplice analisi statistica della varianza (ANOVA).

APPLICAZIONE DEI DATI SULLA VARIABILITÀ BIOLOGICACASUALE

Se abbiamo prodotto dei risultati utilizzando questa tecnica sperimentale, potremo valutare quantitativamente:

• il valore medio della variabilità biologica intra- individuale
• la variabilità biologica inter- individuale.

Nel nostro laboratorio eseguiamo di rado questo lavoro sperimentale poiché in letteratura esistono banche-dati di facile accesso dedicate alle componenti della variabilità biologica. Si tratta di una procedura in genere appropriata nella pratica quotidiana.
I dati relativi alle componenti della variabilità biologica possono essere utilizzati per stabilire specifiche di qualità relativamente a:

• precisione,
• bias,
• errore totale accettabile,
• differenza accettabile fra metodi,
• l'uso di programmi di Proficiency Testing (PT, "programmi di abilità") o di schemi di valutazione esterna della qualità (EQAS),
• metodi di riferimento.

I dati sulla variabilità biologica intra- individuale e sulla precisione analitica possono essere usati per:

• determinare qual'è la variazione clinicamente significativa in una serie di risultati dello stesso individuo (valore della variazione di riferimento, o RCV - Reference Change Value);
• determinare la probabilità statistica che una variazione in una serie di risultati individuali sia significativa;
• produrre dei valori obiettivi di D- check da utilizzare nella gestione della qualità.
  Il confronto fra la variabilità biologica intra-e inter- individuale ci permette di:
• decidere sull'utilità dei valori di riferimento tradizionali basati sulla popolazione (spesso denominati valori normali);
• chiarire perché la stratificazione dei valori di riferimento secondo l'età ed il sesso, per esempio, può migliorare la decisione clinica.

I dati sulla variabilità biologica possono essere utilizzati per altri scopi, compresi:

• il calcolo del coefficiente di affidabilità usato in epidemiologia;
• la determinazione del numero di campioni necessari per ottenere una stima del punto omeostatico ad una certa probabilità prestabilita entro una data percentuale;
• la scelta del modo migliore per esprimere i risultati ottenuti, del miglior campione da raccogliere e della procedura di maggiore utilità potenziale.

Naturalmente la creazione e l'applicazione di dati sulla variabilità biologica rappresentano un prerequisito essenziale nello sviluppo di qualsiasi nuova procedura metodologica.

LA VARIABILITÀ BIOLOGICA E LA RICERCA DELLA QUALITÀ

Col passare degli anni ci siamo convinti che la gestione della qualità richiede molto più delle semplici tecniche statistiche del controllo di qualità che abbiamo usato quotidianamente per molti anni: richiede, infatti, di inserire, in modo integrato, la pratica di laboratorio, L'assicurazione della qualità, il miglioramento e la pianificazione della qualità, ed infine, il controllo di qualità. In breve, la gestione della qualità coinvolge tutte le fasi necessarie ad ottenere risultati di laboratorio clinicamente appropriati ed interpretati in modo corretto, comprese la fasi pre- analitiche, analitiche e post- analitiche del nostro lavoro.
E' quindi utile per quanti sono interessati alla gestione della qualità sapere come generare o trovare ed applicare i dati numerici sulle componenti della variabilità biologica nella pratica quotidiana. E' importante considerare l'influenza della variabilità biologica sugli esami di laboratorio e sulla interpretazione dei risultati di laboratorio.

DEFINIZIONE DELLA QUALITÀ

La International Organization for Standardization (ISO) definisce la qualità come "l'insieme delle caratteristiche di un'entità che consente di soddisfare i bisogni dichiarati ed impliciti". Questa definizione piuttosto complessa può essere tradotta, almeno secondo noi, nell'affermazione che la qualità degli esami deve permettere ai nostri clinici di praticare una buona medicina.
Prima di poter controllare, praticare, assicurare o migliorare la qualità del laboratorio, dobbiamo conoscere esattamente qual'è il livello di qualità necessario ad assicurare un soddisfacente processo decisionale clinico. Poiché il servizio reso dal laboratorio comprende molto più dell'analisi tecnica dei campioni, dobbiamo renderci conto che il momento particolare del giorno o del mese in cui si ottiene un dato campione può influenzare il risultato dell'esame e che la variabilità biologica influenza l'interpretazione dei risultati numerici di un esame, sia nel monitoraggio, in cui sono valutati risultati seriati ottenuti in uno stesso paziente, sia nella diagnosi e nel case-finding in cui molto spesso si usano dei valori di riferimento basati sulla popolazione.

COME USARE QUESTO LIBRO

Questo volume fornisce concetti moderni e recenti su come generare ed applicare i dati relativi alla variabilità biologica. In modo particolare questo libro può essere utile per:

• riconoscere le molteplici sorgenti di variazione dei risultati di un esame di laboratorio;
• capire l'importanza clinica dei ritmi biologici- ciclici;
• generare e/o trovare dati quantitativi sulla variabilità biologica intra e inter- individuale;
• comprendere la gerarchia dei modelli da attuare per ottenere le specifiche di qualità;
• stabilire le specifiche di qualità per precisione e bias usando i dati della variabilità biologica;
• sviluppare le specifiche di qualità per l'errore totale accettabile basato sulla variabilità biologica;
• riconoscere che con i dati della variabilità biologica possono essere generate specifiche di qualità per altri usi;
• valutare le cause di variazione nel tempo dei risultati seriati di un individuo;
• calcolare l' RCV nel monitoraggio nel tempo di ciascun individuo;
• calcolare la probabilità che si verifichi una variazione nei risultati seriati di un individuo;
• calcolare i valori Delta-check da usare per la gestione della qualità in laboratorio con l'impiego dei dati dei pazienti;
• generare i valori di riferimento basati sulla popolazione ed effettuare una stratificazione o ripartizione appropriata;
• tenere conto dei limiti dei valori di riferimento convenzionali dovuti all'individualità biologica;
• tenere conto dei numerosi altri usi "minori" dei dati di variabilità biologica;
• riconoscere che i dati sulla variabilità biologica sono un prerequisito essenziale all'introduzione di nuovi esami.

Lo scopo reale di questo libro è descrivere come produrre ed applicare i dati quantitativi relativi alla variabilità biologica casuale, in molti ambiti della medicina di laboratorio.
Saranno inoltre analizzate le fonti di questi dati, facili da reperire, per permettere che siano applicati ovunque.

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